COVID-19 to globalna pandemia spowodowana zakażeniem koronawirusem typu 2 ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2), który atakuje przede wszystkim pneumocyty pęcherzykowe typu II. Infekcja wywołuje patologiczne odpowiedzi, w tym zwiększone zapalenie, stres oksydacyjny i apoptozę. Czy wodór molekularny może okazać się pomocny przy terapii?
W artykule dokonujemy przeglądu antyoksydacyjnego, przeciwzapalnego i antyapoptotycznego mechanizmu wodoru molekularnego. Wiele badań przedklinicznych i klinicznych wykazało korzystne działanie H2 w różnych chorobach, w tym COVID-19. Jednak dokładne mechanizmy, podstawowe sposoby działania i jego prawdziwe efekty kliniczne pozostają do nakreślenia i zweryfikowania. W związku z tym uzasadnione są dodatkowe badania tego nowego gazu medycznego w celu zwalczania powikłań COVID-19.
1. Wstęp: wyzwania kliniczne i dylemat leczenia COVID-19
COVID-19 stał się najbardziej rozpowszechnioną globalną pandemią. Dotknęła ona 189 krajów i regionów z prawie 185 mln potwierdzonych przypadków i ok. 4 mln zgłoszonych zgonów na całym świecie według aktualnych statystyk. Nowy koronawirus odpowiedzialny za tę chorobę został nazwany przez Światową Organizację Zdrowia koronawirusem zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej-2 (SARS-CoV-2) ze względu na podobieństwo genetyczne do koronawirusa, który spowodował wybuch epidemii SARS w 2003 r. (SARS-CoV).
Większość przypadków COVID-19 objawia się chorobą układu oddechowego o niejasnych objawach, zaczynając od gorączki, suchego kaszlu i zmęczenia, a kończąc na duszności i pogarszania się choroby. Około 80% zarażonych osób może wyzdrowieć z choroby bez hospitalizacji, jednak u pozostałych dochodzi do rozwoju zapalenia płuc i ciężkiego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Ok. połowa ostatecznie umiera z powodu powikłań związanych z infekcją. Te powikłania zostały skorelowane z podstawowymi schorzeniami, zwłaszcza u starszych osób dorosłych z nadciśnieniem, cukrzycą i/lub innymi chorobami sercowo-naczyniowymi.
W przeciwieństwie do tego burze cytokin, wywołane przez nadaktywny układ odpornościowy gospodarza na jakąkolwiek infekcję, są w największej mierze odpowiedzialne za śmiertelność u pacjentów w młodym i średnim wieku bez historii medycznej. Aktualne metody leczenia, w tym przeciwwirusowe, przeciwzapalne, leki przeciwmalaryczne, immunoregulacyjne, wentylacja i pozaustrojowe natlenianie błon (ECMO), są próbą złagodzenia następstw spowodowanych infekcją, ale nie mogą w pełni zająć się czynnikami poprzedzającymi, które prowadzą do „burz cytokinowych” przyczyniających się do niewydolności wielu narządów i nagłych zgonów.
2. Proponowane i badane leczenie COVID-19
Aktualne wytyczne dotyczące intensywnej opieki COVID-19 obejmują ogólne środki wspomagające. Jednak korzyści kliniczne dla pacjentów z ciężką chorobą wymagającą agresywnej terapii tlenowej są niepewne. Żadna pojedyncza farmakoterapia nie wykazała wystarczającej skuteczności klinicznej do rutynowego stosowania. Jednak według uznania lekarza, wybrani pacjenci z ciężką chorobą mogą otrzymać próbną terapię remdesiwirem i/lub terapię immunomodulującą (kortykosteroidy).
2.1. Terapie przeciwwirusowe
Niektóre wstępne badania sugerują, że antyretrowirusowy remdesivir (Veklury™) może nieznacznie skrócić czas powrotu do zdrowia. Jednakże, pomimo in vitro aktywności przeciwko SARS-CoV-2, ich wpływ na częstość śmiertelności u chorych z ciężkim COVID-19 jest niepewny. Remdesivir, analog adenozyny, rzekomo celuje w wirusowe RNA, aby spowodować przedwczesne zakończenie odwrotnej transkrypcji.
Inne środki przeciwwirusowe takie jak lopinawir/rytonawir (Kaletra®), oseltamiwir lub rybawiryna nie wykazały korzyści klinicznej w przeciwdziałaniu śmiertelności. Leki przeciwzakaźne, chlorochina i hydroksychlorochina, zostały wyczerpująco przebadane z dowodami klinicznymi sugerującymi brak korzyści w śmiertelności.
2.2. Terapie immunomodulujące
Biorąc pod uwagę brak skutecznych terapii przeciwwirusowych, niektóre grupy badały osocze rekonwalescencyjne (CP) jako leczenie tymczasowe. Teoretycznie immunokompetentne osoby, które przeżyły COVID-19, mogą wytwarzać immunoglobiny w ramach nabytej odporności, które można następnie oczyścić i przetoczyć. O jego skuteczności świadczą doniesienia, że reinfekcja COVID-19 jest rzadka, co wskazuje, że przeciwciała te mogą być wysoce skuteczne w zapobieganiu lub leczeniu ciężkiego COVID-19.
Podczas gdy niektóre wstępne badania wykazały zmniejszoną śmiertelność, zmniejszone zapotrzebowanie na tlen i zmniejszoną liczbę wirusów, z przeważnie drobnymi zdarzeniami niepożądanymi, brakuje badań klinicznych na dużą skalę i wysokiej jakości. Co więcej, niektórzy stawiają hipotezę, że podobnie jak w przypadku infekcji podobnych do SARS i bliskowschodniego zespołu oddechowego (MERS), nadana odporność będzie trwać tylko przez ograniczoną liczbę miesięcy i może nie być skuteczna w dłuższej perspektywie.
Wstępne badania sugerują, że kortykosteroidy mogą łagodzić następstwa prowadzące do niewydolności wielonarządowej i uszkodzenia płuc obserwowanego w ciężkim COVID-19. W szczególności klinicyści uważnie obserwowali wstępne wyniki otwartego badania RECOVERY (n= 4321), co sugerowało klinicznie istotne zmniejszenie śmiertelności u pacjentów wymagających tlenu i wentylacji podczas dziesięciodniowego leczenia deksametazonem w dawce 6 mg (NNT = 8 dla pacjentów wentylowanych, 34 dla niewentylowanej tlenoterapii). Nie zaobserwowano zmniejszenia śmiertelności u pacjentów we wczesnym stadium choroby lub łagodnej do umiarkowanej choroby niewymagającej tlenoterapii, co sugeruje, że deksametazon raczej przeciwdziała odpowiedzi zapalnej w późniejszych stadiach choroby, niż zmniejsza miano wirusa.
Klinicyści donieśli o burzach cytokinowych manifestujących się u pacjentów z ciężkim COVID-19, co promuje dodatkowe badania nad cząsteczkami ukierunkowanymi na szlaki prozapalne w leczeniu ARDS i następstw wielonarządowych. Niektóre z tych cząsteczek obejmują interleukiny, takie jak anakinra (anty-IL-1), awiptadil (anty-IL-6 i czynnik martwicy nowotworów (TNF)), przeciwciała monoklonalne (anty-IL-6; tocilizumab, sarilumab i siltuksymab) i inhibitory JAK (anty-IL-6; ruksolitynib baricytynib), ogólne środki przeciwzapalne (kolchicyna) oraz leki immunosupresyjne oszczędzające steroidy (sirolimus i takrolimus).
2.3. Terapie z dodatkowymi korzyściami wynikającymi z innych mechanizmów działania
Badane są również cząsteczki celujące w inne szlaki gospodarza. Badania na myszach sugerują, na przykład, że następstwa w płucach, takie jak naciek leukocytów i ostra niewydolność płuc z powodu SARS-CoV z pandemii w 2003 roku, można zredukować przy pomocy blokera receptora angiotensyny II (ARB) losartanu. Podobnie famotydyna, bloker receptora histaminowego 2, stosowany w leczeniu choroby refluksowej, może hamować replikację wirusa przez mechanizm, który wciąż jest badany.
Niektóre badania sugerują, że inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT2), klasy wielofunkcyjnych leków przeciwhiperglikemicznych, mogą zapobiegać niewydolności oddechowej związanej z uszkodzeniem śródbłonka, stanem zapalnym i stresem oksydacyjnym poprzez rzekomo zmniejszenie wytwarzania mleczanów w surowicy i cytokin.
3. Znaczenie i możliwe mechanizmy wodoru molekularnego w leczeniu COVID-19
Niedotlenienie pęcherzykowe, makrofagi pęcherzykowe i reaktywne formy tlenu (ROS) powodują reakcję zapalną, która może prowadzić do ARDS. Nadmierne wydzielanie cytokin prozapalnych może dalej uszkadzać wiele narządów. Aby ograniczyć te wszystkie czynniki przyczyniające się do burzy cytokin w COVID-19, warto wziąć pod uwagę wdychanie wodoru molekularnego. Wiele badań opisywało możliwe mechanizmy działania wodoru molekularnego na różne choroby.
Większość z tych doniesień ujawniła trzy główne efekty wodoru cząsteczkowego w patofizjologii: stres antyoksydacyjny, działanie przeciwzapalne i antyapoptotyczne. Jednak te trzy kategorie obejmują również wiele podgrup o odmiennym działaniu wodoru molekularnego obserwowanym w różnych badaniach, np. regulacja stresu oksydacyjnego, regulacja stresu retikulum endoplazmatycznego, regulacja mitochondriów, hamowanie nadaktywacji układu odpornościowego, zapobieganie apoptozie, regulacja autofagii, zmniejszenie stanu zapalnego związanego z piroptozą, ochrona komórek przed piroptozą, pozytywna regulacja ferroptozy i potencjalna regulacja zegara dobowego.
W 2020 r. Yang i in. wymienił możliwe mechanizmy wodoru cząsteczkowego w 10 głównych układach chorobowych. W 2011 r. Ohta podsumowała choroby i narządy, które mogą być leczone wodorem molekularnym. Po pojawieniu się choroby COVID-19 podjęto wiele globalnych wysiłków w celu walki z tą pandemią. W Chinach słynny epidemiolog dr Zhong Nanshan zastosował inhalację H2/O2 do leczenia ponad 2000 pacjentów z COVID-19 z bardzo pozytywnymi i skutecznymi wynikam. Dodatkowo na platformie ResearchGate rozpoczęła się ogólnoświatowa dyskusja naukowa na temat możliwości zastosowania wodoru molekularnego w leczeniu COVID-19.
4. Właściwości fizyczne, chemiczne i biologiczne oraz bezpieczeństwo stosowania wodoru molekularnego
Wodór jest pierwiastkiem najobficiej występującym we wszechświecie, zwłaszcza w gwiazdach. Łączy się z innym atomem wodoru, tworząc wodór cząsteczkowy o symbolu chemicznym H2. Jest on najmniejszą i najlżejszą cząsteczką o gęstości 0,08988 g/l w normalnych warunkach temperatury i ciśnienia (STP). Jednak wodór cząsteczkowy występuje rzadko w atmosferze ziemskiej na poziomie około 0,53 ppm. Wodór jest fizycznie scharakteryzowany jako nietoksyczny, bezbarwny, bezwonny, bez smaku i niemetaliczny gaz w standardowej temperaturze i ciśnieniu.
Najwcześniejszą znaną właściwością chemiczną wodoru jest to, że spala się on z tlenem, tworząc wodę. W zwykłych warunkach wodór jest luźną agregacją cząsteczek wodoru, z których każda składa się z pary atomów wodoru, tworząc dwuatomową cząsteczkę H2. Dodatkowo wodór cząsteczkowy może reagować z wieloma pierwiastkami i związkami, ale w temperaturze pokojowej szybkość reakcji jest zwykle tak niska, że można ją pominąć ze względu na bardzo wysoką energię dysocjacji.
Bakterie jelitowe u ludzi naturalnie wytwarzają wodór w ilości około 50 do 1000 mg/dzień poprzez degradację oligosacharydów. Jednak ilość H2 wytworzona przez fermentację okrężnicy jest częściowo zużywana przez florę bakteryjną okrężnicy. Stwierdzono, że spożycie wody bogatej w wodór zwiększa zarówno piki wodoru, jak i pole pod krzywą (AUC) wodoru w wydychanym powietrzu w sposób zależny od dawki w ciągu 10 minut od spożycia.
Amerykańska Konferencja Rządowych Higienistów Przemysłowych klasyfikuje wodór jako prosty środek duszący i opisuje jego główne zagrożenie ze względu na jego właściwości palne i wybuchowe. Wodór jest wysoce łatwopalny w zakresie 4-75% (v/v) w powietrzu i wybucha w powietrzu w zakresie 18,3-59% (v/v). Jednak rozcieńczenie wodoru azotem zmniejsza ryzyko wybuchu. Dodatkowo temperatura, w której nastąpi samozapłon wodoru, jest dość wysoka, tj. 500 °C.
5. Mechanizmy związane z redoks w patofizjologii COVID-19
Komórkowy stan redoks może wpływać na skład strukturalny różnych wrażliwych składników znajdujących się wewnątrz lub na powierzchni komórki. Te wrażliwe na redoks składniki obejmują wiele białek/enzymów złożonych z aminokwasów/peptydów zawierających siarkę (SH i SS), co czyni je wrażliwymi na stan redoks środowiska. Metionina, cysteina (Cys), cystyna, homocysteina, glutation i siarkowodór to powszechne związki zawierające siarkę, które wpływają na regulację białek i sygnalizację komórkową.
Co więcej, kofaktory takie jak Fe, Zn, Mg i Cu znajdujące się w ich utlenionej lub zredukowanej formie sprawiają, że enzymy komórkowe są podatne na zmiany redoks w środowisku. W ten sam sposób możemy omówić wpływ wartości redoks na różne cząsteczki wrażliwe na redoks znajdujące się na powierzchni komórki, takie jak enzymy, białka, fosfolipidy oraz nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe, które mogą stać się celami zmiany redoks w środowisku/cytoplazmie. Modyfikacja struktury tych składników może bezpośrednio wpływać na różne funkcjonalne i strukturalne systemy komórkowe, takie jak transport komórkowy i bioenergetyka.
Komórka posiada system homeostazy redoks, który reguluje wiele kluczowych funkcji, takich jak synteza białek, aktywność enzymatyczna, szlaki metaboliczne i transport przez błonę. Ta homeostaza redoks może być regulowana przez różne czynniki. Aminokwasy i ich makrocząsteczki, tj. peptydy i białka, mogą wpływać na stan redoks cytoplazmy i środowiska oraz być pod jego wpływem. Aminokwasy, peptydy i białka zawierające tiole (SH) stanowią cele dla utleniaczy, takich jak ROS. Produkcja ROS i/lub zmiana stosunku tiole/dwusiarczki prowadzą do zaburzenia wewnątrzkomórkowej homeostazy redoks. Ta krytyczna sytuacja prowadzi komórkę do wyczuwania sygnalizacji redoks, a tym samym do regulacji komórkowego stanu redoks.
Gdy sytuacja jest poważniejsza z bardzo wysokim poziomem ROS, na przykład podczas ostrego urazu lub zapalenia, dochodzi do uszkodzenia różnych makrocząsteczek oraz struktur i funkcji komórkowych, co może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia i śmierci komórki. Obecność wodoru cząsteczkowego w tym ostatnim przypadku może złagodzić cytotoksyczne działanie ROS, redukując tylko te najbardziej agresywne (• OH i ONOO –), bez wpływu na korzystne fizjologicznie cząsteczki sygnałowe zależne od ROS (O2 •−, H2O2 i • NO), a tym samym na utrzymanie homeostazy redoks komórki.
Stwierdzono, że infekcja SARS-CoV-2 wywołuje w organizmie uszkodzenia związane z wolnymi rodnikami poprzez celowanie w różne cząsteczki. Dlatego u pacjentów z COVID-19 można rozważyć wszystkie środki terapeutyczne, które mogą złagodzić działanie wolnych rodników, aby przezwyciężyć wywołany stanem zapalnym wybuch wolnych rodników. Szybka dyfuzja gazowa H2 sprawia, że jest on wysoce skuteczny w penetracji subkomórkowych przedziałów ciała.
Oprócz większej korzyści w porównaniu z innymi pochłaniaczami ROS H2 jest uważany za wystarczająco łagodny, aby nie wpływać na ROS, które odgrywają zasadniczą rolę w transdukcji sygnału, takie jak H2O2 , NO • i O2 –•. H2 może reagować tylko z najsilniejszymi utleniaczami, tj. •OH i ONOO–, które uważane są za najbardziej reaktywne ROS. Dodatkowo H2 nie redukuje utlenionej formy niektórych biomolekuł/kofaktorów biorących udział w metabolicznych reakcjach oksydoredukcyjnych, np. NAD +, FAD, czy utlenionej formy cytochromu C.
Surfaktanty płucne odgrywają różne kluczowe role w funkcjonowaniu pęcherzyków płucnych. Te surfaktanty składają się z lipidów, fosfolipidów oraz białek syntetyzowanych i wydzielanych przez komórki pęcherzykowe typu II, które wyściełają powierzchnię pęcherzyków płucnych. Modyfikacja oksydacyjna surfaktantów spowodowana wpływem ROS na fosfolipidy, lipidy, białka i aktywność biofizyczną może prowadzić do dysfunkcji i kilku chorób płuc, takich jak ostre uszkodzenie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej. Doniesiono o dwóch czynnikach sprzyjających utlenianiu lipidów surfaktantów.
Po pierwsze nadmierna produkcja ROS sprawia, że obrona antyoksydacyjna nie jest w stanie zapewnić ochrony. Po drugie główne przeciwutleniacze w pęcherzykach mogą być wykluczone z mikrośrodowiska. Doniesiono, że gdy SARS-CoV-2 dostanie się do dróg oddechowych, dociera do pęcherzyków płucnych, gdzie jego głównym celem jest pneumocyt typu II, zaburzając w ten sposób produkcję surfaktantów. Stwierdzono, że zarówno wirusy SARS-CoV-2, jak i SARS-CoV-1 zaburzają pęcherzyki płucne, powodując główną patologię w płucach, co skutkuje zwiększonym napływem płynów, śmiercią komórek i stanem zapalnym, a także zmniejszeniem wymiany gazowej.
Zaproponowano różne przeciwutleniacze, aby zapobiegać peroksydacji lipidów przez surfaktanty płuc, takie jak melatonina-ebselen i witamina E. Co ważne, doniesiono, że ciągła ekspozycja (24 godziny) na 10-procentowy wodór zmniejszyła produkcję ROS w ludzkich komórkach nabłonka płuc A549. Wykazano również, że wdychanie 2-procentowego wodoru osłabiło uszkodzenie narządów wywołane wstrząsem septycznym oraz zmniejszyło naciek neutrofili do pęcherzyków płucnych i zmniejszyło uszkodzenie pęcherzyków.
Ponadto doniesiono, że woda bogata w wodór chroni przed zniszczeniem pęcherzyków płucnych, łagodząc uszkodzenia oksydacyjne DNA i obrzęk płuc wywołany pływaniem (SIPS) w płucach modelowych myszy POChP. Taka woda łagodzi również uszkodzenia płuc poprzez hamowanie peroksydacji lipidów. Stwierdzono również, że sól fizjologiczna bogata w wodór zmniejsza wytwarzanie ROS w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych, łagodzi uszkodzenia bariery nabłonkowej pęcherzyków, poprawia wymianę gazową pęcherzyków i zmniejsza uszkodzenia komórek spowodowane apoptozą komórek nabłonka pęcherzyków i nadmierną autofagią.
6. Wnioski i perspektywy
Wyjaśnienie korzystnych efektów wodoru cząsteczkowego w leczeniu COVID-19 jest związane z różnymi właściwościami takiego wodoru:
- mały rozmiar cząsteczkowy i niepolarność H2 pozwalają mu szybko przenikać do tkanek i komórek;
- może selektywnie redukować tylko cytotoksyczne ROS;
- może hamować nadmierne wytwarzanie dobrych ROS;
- może tłumić prozapalne cytokiny;
- może indukować cytoprotekcyjne białka szoku cieplnego;
- może poprawiać bioenergetykę mitochondriów;
- nie ma znanych skutków toksycznych nawet przy bardzo wysokich poziomach.
Właściwości te mogą tłumaczyć poprawę stanu pacjentów z COVID-19 leczonych inhalacją mieszanego gazu H2/O2 (67% H2 i 33% O2), którzy odczuli zmniejszenie bólu w klatce piersiowej i kaszlu oraz łatwiejsze głębsze oddychanie oraz uczucie komfortu. Pozytywne wyniki badania pilotażowego skłoniły dr Zhonga Nanshana, epidemiologa, który odkrył wirusa SARS (SARS-CoV-1) w 2003 roku, do zalecenia terapii inhalacyjnej H2/O2 pacjentom z COVID-19.
Dane z całego świata sugerują, że większość osób z COVID-19 cierpi na łagodną chorobę, około 15% z nich ma ciężką chorobę wymagającą tlenoterapii, a 5% jest w stanie krytycznym wymagającym leczenia mechanicznego. Ze względu na wysoką transmisję i pojawienie się bardziej zakaźnych wariantów SARS-CoV-2, wiele szpitali zostało „zalanych” nowymi pacjentami z COVID-19 i wyczerpało łóżka OIOM oraz respiratory w niektórych regionach świata. Alternatywa w postaci wdychania wodoru cząsteczkowego pomogłaby rozwiązać ten problem.
Maszyna do mieszania gazów H2/O2 jest mała i kosztuje około jednej dziesiątej ceny respiratora. Zabieg inhalacyjny H2/O2 może być wykonywany na oddziałach stacjonarnych lub w warunkach ambulatoryjnych w izolacji domowej przy użyciu przenośnego urządzenia generującego i inhalacyjnego H2/O2. Ten rodzaj leczenia może skrócić czas hospitalizacji dużej liczby pacjentów. Należy wspomnieć, że chociaż wodór cząsteczkowy nie jest uważany za lek, jego spożycie na różne sposoby, takie jak picie wody bogatej w wodór lub wdychanie gazu H2/O2, może być korzystne w zapobieganiu chorobom i w zastosowaniu terapeutycznym. Ze względu na wysoki profil bezpieczeństwa i korzystne wstępne wyniki badań przedklinicznych oraz klinicznych zachęca się do stosowania terapii wodorem molekularnym w przypadku COVID-19.
Tłumaczenie własne Symec Consulting jonizatory.eu na podstawie Combating Oxidative Stress and Inflammation in COVID-19 by Molecular Hydrogen Therapy: Mechanisms and Perspectives, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8505069/?fbclid=IwAR1ahHd10QYUgPH8PiA7YDWODZL4vtUXQPHh8PvsoMZylefUiD4EfakTz6k
Wszelkie materiały, artykuły (w szczególności depesze, zdjęcia, grafiki, pliki video) zamieszczone na serwisie „jonizatory.eu” chronione są przepisami ustawy z dnia 4 lutego 1994 r. o prawie autorskim i prawach pokrewnych oraz ustawy z dnia 27 lipca 2001 r. o ochronie baz danych. Ich kopiowanie lub modyfikacje będą zgłaszane do odpowiednich służb.
