Wodór cząsteczkowy w terapii ma działanie terapeutyczne w szerokim zakresie stanów chorobowych: od ostrej choroby, takiej jak uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne, wstrząs i gojenie uszkodzeń, aż do chorób przewlekłych, takich jak zespół metaboliczny, reumatoidalne zapalenie stawów i choroby neurodegeneracyjne. Badania prowadzone w Centrum Medycyny Molekularnej Wodoru pokazują możliwość stosowania wodoru w medycynie ratunkowej i intensywnej terapii.
Założyliśmy Centrum Medycyny Molekularnej Wodoru, aby promować niekliniczne i kliniczne badania nad medycznym zastosowaniem wodoru gazowego poprzez współpracę przemysłowo-uniwersytecką oraz w celu uzyskania aprobaty regulacyjnej dla wodoru gazowego i urządzeń medycznych wykorzystujących wodór. Nasze badania pokazują możliwe działanie terapeutyczne wodoru w odniesieniu do różnych aspektów medycyny ratunkowej i intensywnej opieki, w tym ostrego zawału mięśnia sercowego, zespołu zatrzymania krążenia, ostrego uszkodzenia nerek wywołanego kontrastem i wstrząsu krwotocznego.
Dlaczego wodór cząsteczkowy w terapii?
Wodór cząsteczkowy w terapii i jego skuteczność w zapobieganiu i leczeniu różnych chorób została odnotowana w licznych badaniach nieklinicznych i klinicznych. Prowadzono je przede wszystkim w Japonii, osiągając imponujące wyniki bez zauważalnych reakcji niepożądanych. To zainspirowało nas do założenia Centrum Medycyny Molekularnej Wodoru, gdzie promujemy badania nad medycznym zastosowaniem wodoru gazowego.
Flora jelitowa wytwarza do 12 litrów gazowego wodoru dziennie, ale mechanizmy molekularne leżące u podstaw efektów działania wodoru w bardzo niskich stężeniach (1–4%) nie zostały w pełni wyjaśnione. Początkowo skupiono się na jego zdolności do eliminowania reaktywnych form tlenu. W związku z tym przeprowadzono szereg eksperymentów, aby zweryfikować prewencyjny wpływ gazowego wodoru na uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne. Nadmierna produkcja reaktywnych form tlenu (ROS), głównie w mitochondriach, odgrywa kluczową rolę w uszkodzeniu komórek związanym z defektem niedokrwienno-reperfuzyjnym. Niestety, eliminacja ROS konwencjonalnymi przeciwutleniaczami jest mało skuteczna.
Ten pozorny paradoks tłumaczy się dwoistą naturą ROS. Niszczące ROS, takie jak rodniki hydroksylowe, są silnymi utleniaczami, które powodują uszkodzenie tkanek, podczas gdy pożyteczne związki, takie jak nadtlenek wodoru, wzmacniają endogenne mechanizmy antyoksydacyjne poprzez szlaki transdukcji sygnału. Silny przeciwutleniacz, taki jak witamina C, eliminuje zarówno niekorzystne, jak i korzystne ROS, nie hamując w ten sposób wystąpienia lub progresji stanów związanych ze stresem oksydacyjnym.
Gazowy wodór jest słabym środkiem redukującym, a jego reakcja utleniania-redukcji zachodzi tylko w przypadku silnego utleniacza, który powoduje uszkodzenie tkanki. Ze względu na niską masę cząsteczkową wodór może łatwo dyfundować przez błony komórkowe, aby szybko dotrzeć do mitochondriów, w których generowane są ROS lub do jądra, w którym przechowywana jest informacja genetyczna. W ten sposób wodór może chronić organelle przed uszkodzeniem oksydacyjnym.
W tym artykule przeglądowym przedstawimy podstawowe i kliniczne badania związane z medycyną ratunkową oraz intensywną opieką medyczną, które podjęliśmy do tej pory.
Właściwości wodoru gazowego
Spośród różnych metod podawania wodoru gazowego wybraliśmy inhalację, ponieważ pozwala ona na monitorowanie dawki wodoru. Gazowy wodór jest palny w zakresie 4,0-75,0% obj. (określanych dalej jako %) w powietrzu w temperaturze pokojowej (znanej również jako granica wybuchowości). Ta granica wodoru w tlenie wynosi od 4,0 do 94,0%. Gaz wodorowy ma mniejsze prawdopodobieństwo samozapłonu, ponieważ temperatura zapłonu jest dla niego wyższa (527 °C) niż dla benzyny (500 °C). Gazowy wodór o stężeniu poniżej 4,0% używany do badań podstawowych i klinicznych nie jest palny i nie ma ryzyka wybuchu.
Dowody kliniczne
1. Ostry zawał mięśnia sercowego
Najskuteczniejszą terapią ostrego zawału mięśnia sercowego (MI) z uniesieniem odcinka ST jest szybka reperfuzja naczynia sprawczego w celu zminimalizowania rozmiaru zawału. Paradoksalnie sama reperfuzja powiększa obszar zawału z powodu uszkodzenia reperfuzyjnego. Zatem ostateczna wielkość zawału po MI jest określana przez połączenie niedokrwiennego uszkodzenia mięśnia sercowego i wtórnego uszkodzenia mięśnia sercowego związanego z reperfuzją (uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne).
Wysiłki zmierzające do zmniejszenia rozmiaru zawału mają kluczowe znaczenie dla zapobiegania szkodliwej przebudowie lewej komory i/lub rozwojowi niewydolności serca. Ponieważ kardiomiocyty nie mogą się regenerować, przeszczep serca lub przeszczep komórek (medycyna regeneracyjna) to jedyne terapie, które mogą zastąpić utracone komórki po MI. Jednak rozmiar zawału można zminimalizować, jeśli reperfuzję przeprowadza się we właściwym czasie, a uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne jest tłumione.
Poziom wodoru we krwi i tkankach osiąga nasycenie w ciągu 2-3 minut po rozpoczęciu inhalacji 2-procentowym gazowym wodorem. Poziom takiego wodoru we krwi osiąga 16 μmol/L. Nie ma to wpływu na nasycenie krwi tętniczej tlenem, ponieważ gazowy wodór nie wiąże się z hemoglobiną, a ciśnienie krwi i częstość tętna również pozostają niezmienione w stanie stacjonarnym. Poziom wodoru we krwi gwałtownie spada po zaprzestaniu inhalacji, ponieważ jest on wydalany przez płuca.
Przeprowadziliśmy eksperymenty na szczurach i psach z profesorem Shigeo Ohta z Nippon Medical School (Tokio, Japonia) i dr Masafumi Kitakaze z Narodowego Centrum Mózgu i Układu Krążenia (Osaka, Japonia), którzy potwierdzili, że wdychanie 1-4-procentowego wodoru łagodzi uszkodzenia tkanek i zmniejsza rozmiar zawału.
2. Pozaszpitalne zatrzymanie krążenia
Pozaszpitalne zatrzymanie krążenia dotyka 100 tys. osób rocznie, w tym 60 tys. z kardiogennym zatrzymaniem krążenia. Nawet pacjenci z najkorzystniejszym rokowaniem mają bardzo niski wskaźnik przeżycia wynoszący 8%, a tylko 4% osiąga rehabilitację społeczną. Chociaż przeżycie poprawiło się nieco dzięki szerszej wiedzy na temat resuscytacji krążeniowo-oddechowej i stosowaniu hipotermii, poważne następstwa wynikające z uszkodzenia mózgu są powszechne, a pacjent ma bardzo małą szansę powrotu do zdrowia.
W 2012 r. opracowaliśmy szczurzy model zatrzymania krążenia z resuscytacją. Prowadzono w nim resuscytację krążeniowo-oddechową przez ucisk klatki piersiowej i wentylację 98-procentowym tlenem po zatrzymaniu krążenia trwającego 5 minut z powodu migotania komór (VF). Po resuscytacji krążeniowo-oddechowej szczury podzielono na grupę kontrolną z docelową temperaturą 37 °C, grupę hipotermiczną z docelową temperaturą 33 °C, grupę wodorową z docelową temperaturą 37 °C i inhalacją 2-procentowym gazowym wodorem oraz na połączoną grupą hipotermii i wodorowej z docelową temperaturą 33 °C z wdychaniem 2-procentowego gazowego wodoru.
Wskaźnik przeżycia w 72 godziny po ROSC wyniósł tylko 30% w grupie kontrolnej, podczas gdy wzrósł do 70% w grupie hipotermii i grupie wodorowej, a w połączonej grupie był nawet wyższy i wynosił 80%. Wynik neurologiczny (oceniony na podstawie skali deficytu neurologicznego) w 72 godziny po wznowieniu krążenia był lepszy w grupie hipotermii oraz w grupie wodorowej w porównaniu z grupą kontrolną.
Wdychanie gazowego wodoru poprawiło rokowanie neurologiczne pod względem wskaźnika deficytu neurologicznego w 24 godziny po ROSC, ale mózgowoprotekcyjne działanie wdychania gazowego wodoru wymagało również weryfikacji na poziomie histopatologicznym. Biorąc pod uwagę, że opóźniona śmierć neuronów zwykle rozwija się kilka dni lub nawet tygodni po ROSC, wymagane były warunki doświadczalne, które umożliwiłyby przeżycie zwierząt testowych przez 7 dni lub dłużej po resuscytacji. Konieczne było zbadanie, czy inhalacja gazowego wodoru była nadal skuteczna w pewnym momencie po ROSC.
Gdy wodór jest podawany z tlenem pacjentowi, który był resuscytowany po pozaszpitalnym zatrzymaniu krążenia, odbywa się to poprzez odpowiednio zmodyfikowany przez respirator. Przeprowadzono badanie kliniczne inhalacji gazowym wodorem u pacjentów w stanie śpiączki i z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia oraz oddechu Spośród pięciu włączonych pacjentów, jeden z zatrzymaniem krążenia wtórnym do sepsy wywołanej zapaleniem płuc zmarł 3 dni po hospitalizacji. U tego pacjenta na wstępnym elektrokardiogramie wykryto aktywność elektryczną bez tętna, a całkowity czas trwania zatrzymania krążenia przekroczył 40 min. Pozostałych czterech pacjentów miało kardiogenne zatrzymanie krążenia z VF na początkowym elektrokardiogramie, a czas trwania zatrzymania wynosił około 20 minut. Chociaż wystąpiło wiele zdarzeń niepożądanych, niezależny komitet monitorujący dane stwierdził, że zdarzenia te były zgodne z klinicznym przebiegiem PCAS i żadnego nie można było przypisać wdychaniu gazowego wodoru. Badanie to potwierdziło, że wdychanie wodoru może być bezpiecznie wykonywane u pacjentów z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia. Następnie „inhalacja gazowego wodoru u pacjentów z PCAS” została zatwierdzona jako zaawansowana opieka medyczna przez japońskie Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej w listopadzie 2016 r.
Gdzie wodór gazowy znajdzie wkrótce kliniczne zastosowanie?
1. Ostre uszkodzenie nerek wywołane kontrastem
Chociaż ostre uszkodzenie nerek wywołane kontrastem (CIAKI) jest zwykle odwracalne (wymagane jest oczyszczenie krwi), u niektórych pacjentów może rozwinąć się nieodwracalna dysfunkcja nerek. Wstrzyknięcie środka kontrastowego wspomaga wydzielanie endoteliny, peptydu zwężającego naczynia wytwarzanego przez komórki śródbłonka, przez miąższ nerki, co powoduje zmniejszenie przepływu krwi w tkance nerkowej i dopływu tlenu. Również ciśnienie osmotyczne jest podwyższone przez wlew środka kontrastowego, co zwiększa ilość NaCl docierającego do odnogi wstępującej pętli Henlego, a zwiększona reabsorpcja sodu przyspiesza zużycie tlenu przez nerki. Prowadzi to do niedotlenienia rdzenia nerkowego i uszkodzenia miąższu z powodu przyspieszonej produkcji wolnych rodników przez komórki nabłonka kanalików nerkowych.
Stworzyliśmy szczurzy model CIAKI i wykorzystaliśmy go do zbadania prewencyjnego działania inhalacji gazowego wodoru. Szczury wdychały go przed wlewem środka kontrastowego, a funkcję nerek i histologię porównano ze szczurami, które wdychały gaz kontrolny. Stwierdzono, że inhalacja gazowego wodoru skutecznie hamowała dysfunkcję nerek wywołaną przez środek kontrastowy.
2. Wstrząs krwotoczny
Hemostaza i transfuzja to standardowe środki zaradcze we wstrząsie krwotocznym, ale często nie jest możliwe szybkie wykonanie transfuzji. Na przykład natychmiastowa transfuzja krwi jest niemożliwa, jeśli dojdzie do wstrząsu krwotocznego z powodu urazu w odległym miejscu, które nie jest łatwo dostępne dla karetki. Dlatego kluczowe znaczenie ma ustabilizowanie stanu pacjenta i wydłużenie przeżycia do czasu, kiedy będzie można zapewnić ostateczne leczenie wstrząsu krwotocznego. Infuzja soli fizjologicznej w celu uzupełnienia utraconej krwi jest obecnie terapią ratunkową wstrząsu krwotocznego, ale uzupełnianie płynów nie zawsze jest zadowalające pod względem przedłużenia przeżycia. Niedawno donieśliśmy, że wdychanie wodoru może poprawić i ustabilizować hemodynamikę po uzupełnieniu płynów w szczurzym modelu wstrząsu krwotocznego.
Skuteczność wodoru cząsteczkowego w różnych chorobach wykazały badania podstawowe. Po potwierdzeniu skuteczności klinicznej wodoru gazowego i uzyskaniu zgody organów regulacyjnych, wskazania do leczenia wodorem będą coraz szersze. Niewykluczone, że wkrótce gazowy wodór będzie dostarczany pacjentom w karetce pogotowia i będzie dostępny w standardowych gniazdkach w szpitalu, a po wypisie będzie dostarczany do inhalacji domowej. Jednak skuteczność kliniczna wodoru gazowego wymaga dalszej naukowej weryfikacji. Powinno to pomóc m.in. w ustaleniu optymalnej dawki wodoru gazowego oraz sposobu podawania go dla różnych wskazań.
Tłumaczenie własne Symec Consulting jonizatory.eu na podstawie Promising novel therapy with hydrogen gas for emergency and critical care medicine, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5891106/
Wszelkie materiały, artykuły (w szczególności depesze, zdjęcia, grafiki, pliki video) zamieszczone na serwisie „jonizatory.eu” chronione są przepisami ustawy z dnia 4 lutego 1994 r. o prawie autorskim i prawach pokrewnych oraz ustawy z dnia 27 lipca 2001 r. o ochronie baz danych. Ich kopiowanie lub modyfikacje będą zgłaszane do odpowiednich służb.
